培美曲塞是一个多靶点抗叶酸细胞毒药物，其作为一个广谱、高效、低毒的分子靶向治疗药物，受到临床广泛关注。现将其研究进展综述如下。

1作用机制

培美曲塞主要通过抑制叶酸代谢途径中多个关键酶的活性，影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，进而影响肿瘤细胞DNA合成，抑制细胞增殖。其作用靶点包括胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，造成叶酸代谢和核苷酸合成异常，最终使肿瘤增殖停滞于S期，从而抑制肿瘤细胞生长。正是这种多靶点性使得培美曲塞显示出广谱的抗肿瘤活性。

2不良反应

在培美曲塞I期临床研究中，骨髓抑制是其突出的剂量相关毒性，以中性粒细胞减少为主，其他常见不良反应包括Ⅲ一Ⅳ度腹泻、黏膜炎、恶心、皮疹及感觉异常等。在维生素缺乏或代谢异常患者中，高半胱氨酸水平和培美曲塞的重度不良反应增加睨显相关。因此使用培美曲塞时需补充叶酸和维生素B₁₂，以降低培美曲塞的毒性。

3临床应用

3．1胸膜间皮瘤及腹膜间皮瘤

胸膜间皮瘤进展迅速，中位生存期仅6—9个月，且对化疗反应差。芝加哥癌症研究中心进行了一项Ⅲ期临床试验，将不适宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者随机分为培美曲塞联合顺铂组和单用顺铂组。两组中位生存期分别为12．1、9．3个月，中位无疾病进展期分别为5．7、3．9个月，有效率分别为41．3％、16．7％。将643例未行手术切除的胸膜问皮瘤患者，每21 d给予单药化疗培美曲塞500 mg／m2，并给予标准的术前给药及补充维生素，无进展生存期为4．9—6．0个月，1 a生存率≥54．7％，仅有轻度的中性粒细胞减少。将复发的弥漫性恶性胸膜间皮瘤经培美曲塞预处理后，比较应用奥沙利铂和或吉西他滨的有效性和安全性。结果培美曲塞联合奥沙利铂或吉西他滨者的中位生存期为71．7周，而奥沙利铂或吉西他滨组中位生存期为24．3周。因此，对不能耐受铂类化疗药物的腹膜间皮瘤患者，培美曲塞不失为标准治疗之外的替代选择。

3．2肺癌研究认为，培美曲塞作为二线药物治疗非小细胞肺癌(NSCLc)与多西紫杉醇一样有效。但培美曲塞组药物毒副反应显著降低。Heist等哺1应用奥沙利铂、培美曲塞和贝伐单抗联合治疗曾治疗过的进展期NSCLC 36例，患者耐受良好，最主要的Ⅲ度毒性反应是高血压，可用口服药控制。9例治疗过的脑转移患者未发生脑出血。34例被评价治疗效果，无完全缓解者，9例部分缓解，15例病情稳定，10例病情进展，中位总生存期12．5个月。表明奥沙利铂、培美曲塞和抗血管生长因子药物贝伐单抗二线治疗进展期NSCL毒性可管理，效果乐观。Sun等71对100例进展期NSCLC给予培美曲塞治疗，总有效率10％。其中30％用于二线治疗，70％用于三线或三线以上治疗，两组间无进展生存期无统计学差异。认为培美曲塞高效、低毒，适用于进展期NSCLC的三线治疗。但在另外两项Ⅱ期临床研究中，将小细胞肺癌或低分化神经内分泌肺癌分为化疗敏感组(一线疗法结束后90 d后复发)和化疗耐药组(一线疗法结束后90 d内复发)，结果显示培美曲塞单药治疗复发的小细胞肺癌获益不多。

3．3生殖系统肿瘤来自西班牙的一项Ⅱ期临床研究中，对进展期或转移性乳腺癌经葸环类和紫杉烷类药物化疗失败者79例给予培美曲塞治疗，43例应用叶酸、维生素B12以减轻培美曲塞的毒副作用。总有效率9％，中位生存期10．5个月。大多数Ⅲ一Ⅳ度毒性是淋巴细胞减少(53．3％)、中性粒细胞减少(36．4％)、白细胞减少(26．9％)和贫血(7．7％)。总的说来，培美曲塞作为补救措施治疗乳腺癌，有效率低，耐受性好，补充维生素可明显减轻毒副作用。Matulonis等对44例对铂类敏感的复发卵巢上皮癌患者给予卡铂联合培美曲塞治疗6—8个周期，总有效率51．1％，中位生存期20．3个月。毒副反应为Ⅲ一Ⅳ度血液学毒性。证明卡铂联合培美曲塞对复发的卵巢上皮癌疗效好，耐受性好。

    3．4消化系统肿瘤Celio报道，培美曲塞联合奥沙利铂治疗13例晚期胃癌患者，3例CR、2例PR、3例SD，Ⅲ度毒性主要为中性粒细胞减少，无Ⅳ度毒性反应，显示该方案治疗晚期胃癌疗效肯定，耐受良好。Boeck等采用单药培美曲塞治疗胰腺癌患者52例，结果2例部分缓解，12例病情稳定超过6周，其中9例超过12周。中位生存期20周。提示对于胰腺癌这一预后极差的肿瘤，即使在吉西他滨失败后，堵美曲塞单药也不失为一个疗效尚可的二线治疗药物。Louvet等进行了培美曲塞联合伊立替康二线治疗转移性结肠癌的多中心临床试验，结果表明该方案对晚期大肠癌有效且耐受性好。培美曲塞为一种广谱抗肿瘤药物，除胸膜问皮瘤及NSCLC外，对其他多种实体瘤也有一定的疗效，且培美曲塞与多种其他抗癌药联用均具有协同增效作用，耐受性好，为既往化疗效果差的晚期及复发肿瘤患者带来了希望。